一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

瑞典临床稽核该中心的 van Zeijl 全面性对卵巢癌的（原先）基本功能病患进行了该系统综述，评论刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其肾癌仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年穴居所其余部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年穴居所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是病患的基石，但只不过改进术式，也就是说使用手术都很难进一步增加穴居所部，必须借助基本功能病患目的。

该系统核酸病患和免疫复合物疗法已被属实直接，实证索引了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可手术卵巢癌的关的 II/III 期转化成疗，以分析（原先）基本功能病患对一般而言卵巢癌的。

基本功能病患

基本功能病患的转化成疗主要集中在移转到淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，其余部分转化成疗针对一般而言 II 期病人或 IV 期病人。病患模式仅限于转化成疗、免疫复合物病患、干扰素、抗击病毒、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 类固醇（参照左图 1）。

左图 1 卵巢癌该系统病患的发展

1． 转化成疗

尽管自由基所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性卵巢癌的规格病患建议，中位穴居为 5.6～11 月初。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫复合物病患

免疫复合物疗法是通过应当答病人免疫复合物该系统、加强免疫复合物应当答来反抗击癌症，应当用现状极佳。由于卵巢癌是免疫复合物原性不相上下的癌症之一，近数十年该信息技术深入研究较为多， 1995 年干扰素 a（IFNa）被审批用以基本功能病患，2011 年开始免疫复合物检查点类固醇逐渐涌现，这些免疫复合物疗法有极低的自由基所部、很短的已得穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病患中后期卵巢癌的效果并未给予属实，FDA 审批 IFNa 用以基本功能病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相比较 试验中（RCT），该试验中推断高浓度 IFNa 并能延长无复发穴居（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较小（n = 280）且深入研究推断药物致癌性很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能属实 IFNa 能延长远期无移转到穴居（DMFS）和 OS。

该药物共存争议的另一个原因就是其严重的致癌性作用严重减缓了病人的穴居质量。未来深入研究应当致力于识别受益于 IFN 病患的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的病患。目前注意到烷基（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和细菌感染型号病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已启动的一般而言卵巢癌基本功能病患的 III 期转化成疗

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相比较观察性深入研究往南OS, RFS, QoL, 致癌性情况下R启动整整20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹哌

相比较1年高浓度重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

情况下

C

启动整整

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹哌

相比较

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

情况下

F

启动整整

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母哌

相比较

1 年高浓度重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

情况下

R

启动整整

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母哌

相比较

CPA

往南

OS, RFS

情况下

R

启动整整

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹哌和CPA给定纳武哌

相比较

1 年纳武哌和CPA给定伊匹哌

往南

OS, RFS

情况下

C

启动整整

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相比较

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

启动整整

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

解决问题

1 年达艾利尼或曲美替尼

相比较

CPA

往南

OS, RFS, 安全性

情况下

C

启动整整

2018

除此以外

R-征募，C-关闭，F-启动，PEG-烷基转化成，IFN-干扰素，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居病患

2) 抗击病毒

卵巢癌抗击病毒可抑止开放性的免疫复合物自由基以阻止移转到。卵巢癌复合物表达出来多种不同的关的抗击原，最理想的抗击病毒是能包含所有关的抗击原供抗击原递呈复合物（APC）识别并抑止充分的免疫复合物应当答。20世纪抗击原异质性和抑止的免疫复合物依赖性相对要强，此时抗击病毒可能更好地发挥作用。

借助于增生复合物激发的抗击病毒是典型号的个体转化成病患，但催化这些抗击病毒历时很短，这给同种亦然抗击病毒的应当用留下了空间。既往转化成疗推断目前的同种亦然抗击病毒的欠佳，有些甚至可能沾染，而增生抗击病毒现状极佳，2014 年 Wilgenhof 等借助于增生树突状复合物（DC）病患 III/IV 期术后病人，6.4 年中位随访期天后有 1/3 病人已得穴居且超过 50% 的病人存活。

3) 抗击 CTLA-4 血清

复合物致癌性 T 复合物关的抗击原 4（CTLA-4）是免疫复合物检查点复合物类固醇，CTLA-4 融合 APC 能依赖性 T 复合物功能，进而弱转化成病人自身的免疫复合物自由基。伊匹哌可以阻塞 CTLA-4 作用，有利于 T 复合物转转化成和增殖。临床医师能够举动伊匹哌的过敏反应当，最常见的不良自由基仅限于过敏、结肠炎、内分泌该系统副自由基（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹哌突出增加 III-IV 期病人中位 OS，28.5% 的病人疟疾给予了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹哌用以 III 和 IV 期必定手术卵巢癌病人的病患。目前有数项转化成疗仍在进行，以深入研究不同浓度伊匹哌针对不同依此病人的。

4) 抗击 PD-1 血清

简而言之幸存者复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是复合物较厚的 T 复合物共依赖性复合物。经常性有组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后并能依赖性不必要的免疫复合物应当答，持续免疫复合物耐受。卵巢癌复合物表达出来 PD-L1 并能依赖性 T 复合物转转化成和增殖，抗击 PD-1 血清并能阻塞这一作用。

相比伊匹哌，抗击 PD-1 血清的过敏反应当较少牵涉到但致癌性较为，主要的过敏反应当仅限于过敏、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌疟疾、原发性、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌性自由基。

2015 年 EMA 审批抗击 PD-1 血清纳武哌和帕母哌用以病患必定手术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，次年 FDA 审批联合应当用纳武哌和伊匹哌病患中后期卵巢癌。深入研究属实纳武哌突出增加 BRAF 野生型号病人的 OS 和 PFS，随后工程技术进行了数项关的转化成疗比较抗击 PD-1 血清与抗击 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 血清用以可手术中后期卵巢癌病人的，目前试验中仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢癌病人共存 BRAF 特异性，特异性与年平均有关。应当答的生物合成还原酶 BRAF 通过应当答丝裂原转转化成复合物还原酶（MAPK）通路在表征中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的酪氨酸还原酶。

深入研究推断 BRAF 类固醇威罗菲尼和达艾利尼并能抑止 III-IV 期 BRAF 特异性的病人激发强烈的应当答，但 6～8 月初后病人会出现脑膜炎和疟疾成果，这种脑膜炎其余部分是由于 BRAF 再应当答或 MEK 特异性（参照左图 2）。

联合应当用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并能延长 PFS 和 OS，增加自由基所部。常见的药物副自由基仅限于结核、疲劳、外阴、恶心和过敏，BRAF 类固醇还能抑止肤危害，如皮疹、远红外线、不必要角转化成，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 类固醇牵涉到脑膜炎的原理

原先基本功能病患

原先基本功能病患不仅能改善实体的预后，还能增加手术手术所部和区域内控制所部，其并能通过监控自由基和术后病理进行分析，对原先基本功能病患不应当答的病人可以改用更合适的解决问题。一般而言卵巢癌的原先基本功能病患还处在20世纪收尾，以免疫复合物病患为主，仅限于干扰素、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，关的转化成疗仍在进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被审批用以病患中后期卵巢癌。T-VEC 并能在复合物中复制并诱导这些复合物激发粒复合物-巨噬复合物集落诱导因子（GM-CSF），当这些复合物甲醇时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）基本功能病患在中后期卵巢癌的极佳引起了较为多的注目，大家都在翘首期待 III 期转化成疗的验证结果，鉴于初期试验中观察到的不良事件严重影响病人境遇质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视穴居质量的分析。

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总编辑： 汪宇慧